Эндоканнабиноидная система (ЭКС)

[SSLab 4 629]

Основа вашего здоровья.

 

Почему люди так любят коноплю? Быть может, потому что сам человеческий организм производит аналоги веществ конопли, которые участвуют едва ли не во всех биологических функциях и составляют основу человеческого здоровья?

 

Эндоканнабиноидная система (ЭКС) - одна из фундаментальных составляющих биологии человека. Количество процессов, которые она регулирует, поражает воображение.

 

Каннабиноидами (от латинского cannabis, конопля) называют вещества, которые когда-то считались уникальными для этого растения. Однако позже было обнаружено, что и внутри человеческого организма образуются аналогичные вещества, получившие название эндоканнабиноидов.

 

Эндоканнабиноиды и соответствующие им рецепторы имеются во всех частях нашего тела: в головном мозге, внутренних органах, соединительной ткани, железах и иммунных клетках. В каждой из тканей каннабиноидная система выполняет различные задачи, но всегда с одной и той же целью - поддержание гомеостаза, или стабильности внутренней среды, несмотря на колебания во внешней среде.

 

Каннабиноиды управляют гомеостазом на всех уровнях жизни, начиная с субклеточного и заканчивая - гипотетически - социальной организацией биологических организмов. Возьмем к примеру аутофагию, процесс, в ходе которого клетка изолирует некоторую часть себя, чтобы переварить ее и переработать. Этот процесс тоже управляется ЭКС. Он поддерживает жизнедеятельность нормальных клеток, так как обеспечивает равновесие между синтезом, разрушением и последующим использованием клеточных продуктов, и в то же время убивает клетки злокачественных опухолей, заставляя их самоуничтожаться в ходе запрограммированной клеточной смерти.

 

Каннабиноиды и каннабиноидные рецепторы также действуют на пересечении различных систем организма, позволяя объединять и координировать деятельность различных типов клеток.

 

Кроме регулирования внутреннего и клеточного гомеостаза каннабиноиды влияют и на нашу связь с внешней средой. Употребление каннабиноидов явно изменяет поведение человека, порой способствуя общению, юмору и творчеству. Воздействуя на нейрогенез, нейронную пластичность и обучение, вещества конопли могут непосредственно влиять на открытость человека новому опыту и его способность выйти за рамки рутинного мышления и поведения, основанного на давних привычках.

 

Асцидии, крошечные нематоды и все виды позвоночных имеют общую черту - наличие ЭКС, которая является неотъемлемой частью адаптации к изменениям окружающей среды. Сравнивая генетику каннабиноидных рецепторов у различных биологических видов, ученые подсчитали, что эндоканнабиноидная система появилась у примитивных животных более 600 миллионов лет назад.

 

Каннабиноидные рецепторы распространены по всему телу, встроены в клеточные мембраны и, как считается, более многочисленны, чем любые другие рецепторы. Их стимулирование активирует разнообразные физиологические процессы.

 

Исследователи выявили два типа каннабиноидных рецепторов. CB1 присутствует преимущественно в нервной системе, соединительной ткани, половых и других железах, мозжечке, базальных ганглиях, гиппокампе и спинном мозге. CB2 находятся в белых кровяных клетках, миндалинах и селезенке, иммунной системе и связанных с ней структурах. Многие ткани содержат рецепторы обоих типов, причем каждый действует по-своему.

 

В иммунной системе одной из важных функций каннабиноидных рецепторов является регуляция высвобождения цитокинов. Стимуляция рецепторов CB1 производит воздействие на психику и кровообращение, характерное для марихуаны, в то время как подобных эффектов не наблюдается при активации рецепторов CB2.

 

Правильно функционирующая каннабиноидная система необходима для здоровья человека. От закрепления эмбриона на стенке матки до питания и роста, а также заживления ран, эндоканнабиноиды помогают нам выживать в быстро меняющейся и все более враждебной среде. Исследования показали, что при употреблении конопли в малых дозах ее вещества дают сигнал организму вырабатывать больше каннабиноидов и увеличивать число каннабиноидных рецепторов. Именно поэтому многие из тех, кто пробуют марихуану в первый раз, ничего не чувствуют, однако со второго или третьего раза они уже имеют достаточно каннабиноидных рецепторов, чтобы испытать эффект. Дополнительные рецепторы повышают чувствительность человека к каннабиноидам; меньшие дозы оказывают большее воздействие, и работа ЭКС становится более интенсивной.

 

Судя по всему, конопля содержит более 100 различных каннабиноидов, в том числе ТГК, которые работают синергически, то есть оказываются более терапевтически эффективными и имеют меньше побочных действий, чем отдельный ТГК.

 

Все вышесказанное не означает, что быть здоровым может только тот, кто проводит всю жизнь под хаем, однако не исключено, что регулярный прием небольших доз конопляных препаратов помогает достичь здоровья и долголетия.

 

Вдыхаю дым афганской марихуаны...

 

 

[SSLab 4 629]

КАННАБИНОИДНЫЕ РЕЦЕПТОРЫ ЗАЩИЩАЮТ МОЗГ ОТ СТАРЕНИЯ

Человеческая популяция неуклонно стареет, что ведет к увеличению количества людей со старческим слабоумием. Факторы, определяющие скорость дегенерации мозга, на сегодняшний день изучены очень мало. Однако специалисты считают, что определенную роль в ускорении старения мозга играют такие воздействия, как стрессы, накопление токсичных продуктов распада и воспалительные процессы. Однако очевидно, что в организме должны существовать какие-то защитные механизмы, предотвращающие дегенерацию мозга или восстанавливающие его повреждения.

В поисках этих механизмов немецкие исследователи из университетов Бонна и Майнца, работающие под руководством доктора Андраса Билкай-Горцо (Andras Bilkei-Gorzo), обнаружили неизвестную ранее функцию каннабиноидных рецепторов 1 типа (CB1). Эти рецепторы могут связываться как с синтезируемыми организмом эндоканнабиноидами, необходимыми для нормального функционирования головного мозга и отвечающими за ряд жизненно важных функций, так и с каннабиноидами растительного происхождения (фитоканнабиноидами), обеспечивающими наркотическое действие марихуаны. Оказалось, что, помимо всего прочего, каннабиноидные рецепторы 1 типа выполняют важную функцию защиты мозга от дегенерации.

К такому выводу исследователи пришли после проведения серии экспериментов на молодых 6-недельных мышах, 5-месячных особях в самом расцвете сил и животных в среднем для мышей возрасте – 1 год. Животные должны были выполнять различные задания. Сначала они искали помещенную под водой бассейна платформу, которую впоследствии перемещали, и животным приходилось отыскивать ее еще раз. Поведение мышей при выполнении этого теста отражало уровень их познавательных функций.

Генетически модифицированные мыши, не имевшие CB1, заметно отличались от нормальных животных. Они демонстрировали гораздо худшие способности к обучению и запоминаю. Анализ их гиппокампа – региона мозга, ответственного за формирование памяти и хранение информации, – продемонстрировал признаки ускоренной гибели нейронов. Более того, исследователи выявили в мозге таких мышей многочисленные воспалительные процессы. Все эти симптомы заметно ухудшались по мере старения животных.

Процессы, протекающие в мышином мозге, во многом схожи с происходящим в мозге человека. Поэтому эндоканнабиноидная система вполне может защищать от старения и человеческий мозг. Однако, как и в любом другом случае, только детальное изучение вскрытого механизма позволит идентифицировать опосредующие его сигналы и разработать новые лекарственные препараты для лечения возрастных нейродегенеративных заболеваний.

Статья Onder Albayram et al. Role of CB1 cannabinoid receptors on GABAergic neurons in brain aging опубликована 5 июля в Proceedings of the National Academy of Sciences.

По материалам Universities of Bonn: Bodyguard for the Brain.

Вдыхаю дым афганской марихуаны...

[SSLab 4 629]

Каннабиноидные рецепторы

 

В начале 90-х были обнаружены каннабиноидные рецепторы (cannabinoid receptor, далее СВ-рецептор), у человека они бывают двух типов. СВ2 — это периферия, наркотик на них не действует, и нам они тут не интересны. СВ1 — центральные рецепторы, про них-то и пойдет речь. Свои родные вещества к этим рецепторам называются «эндогенные каннабиноиды», самый известный из них — анандамид. «Ананда» с санскрита — это «высшее блаженство и просветление», «амид» с латыни — это амид (производные карбоновых кислот). Анандамид не один такой просветленный: всего существует шесть таких веществ. Второе по значимости — это 2-AG. Красивого имени ему не досталось, поэтому мы зовем его по простому: 2-арахидоноилглицерол. Все эти вещества — производные арахидоновой кислоты, она же витамин F. Объединение в одну группу экзогенных и эндогенных каннабиноидов имеет только клинический смысл, химически это совершенно разные соединения. Но СВ-рецепторы об этом не знают и принимают всех как родных.

 

Напомним, что рецепторы бывают ионотропные и метаботропные. Ионотропный рецептор при активации открывает канал и пропускает заряженный ион в клетку или из клетки, от этого меняется заряд мембраны, и электрический импульс по нейрону идет или встает. Ионотропные рецепторы быстрые и незатейливые. Метаботропные запускают химические каскады в клетке, отчего меняется клеточный метаболизм. Эти рецепторы медленные, но эффект от их активации может быть очень разнообразен. В частности, каннабиноидные СВ-рецепторы — это типичные метаботропные G-белок сопряженные рецепторы.

 

СВ1-рецепторов у человека огромное количество, больше, чем дофаминовых, серотониновых и адреналиновых вместе взятых, в десять раз больше, чем опиатных.

Почему же, если их так много, обнаружили их так поздно (тот же дофамин с серотонином известны с 50-х годов)? Дело в том, что каннабиноидные рецепторы есть, а каннабиноид-эргических нейронов нет. Для глутамата, ГАМК (гамма-аминомасляная кислота), дофамина, серотонина, норадреналина, ацетилхолина и всех прочих есть и рецепторы, и нейроны, которые на них работают, а для каннабиноидов — только рецепторы.

 

В чем же дело? А дело в том, что СВ — строго пресинаптический рецептор. Есть синапс, как место передачи сигнала от нейрона к нейрону. Есть нейрон, который выдает сигнал, и его пресинаптическая мембрана. Есть нейрон, который получает сигнал, и его постсинаптическая мембрана. Между ними синаптическая щель. Рецепторы находятся и там, и там. Но каннабиноидные СВ1-рецепторы находятся только с подающей стороны, это механизм обратной связи. Это универсальный способ принимающему нейрону щелкнуть пальцами и сказать: «Все, спасибо, достаточно».

 

Поэтому СВ-рецепторов так много, и они — не главные тут игроки.

Их работа — опосредованная, вспомогательная и модулирующая. Сами каннабиноиды не делают ничего, но воздействуют на всех (хотя, надо сказать, там на деле все запутаннее, но для простоты понимания я все нюансы отрезал).

 

Как именно они это делают?

А вот это самое интересное: эффект, оказываемый активацией СВ-рецептора, называется «зависимое от деполяризации подавление торможения» (в оригинале еще круче звучит — Depolarization-induced suppression of inhibition DSI, деполяризация-индуцированная супрессия ингибиции). Суть в том, что при деполяризации (возбуждении) постсинаптической мембраны клетка выбрасывает обратно в синаптическую щель анандамид, таким образом подается обратный ретроградный сигнал. Анандамид активирует СВ1-рецептор, который запускает каскад реакций и в итоге снижает выброс ГАМК (ну или любого другого медиатора), и, как следствие, подавляет ингибиторное действие тормозящего нейрона. Иными словами, это способ возбужденного нейрона после получения сигнала к работе запереться и вывесить табличку «Занят. Не беспокоить». Эти внешние влияния не обязательно тормозящие, каннабиноидная система не специфична, она работает с любыми типами внешних воздействий. Это вполне может быть и возбуждающий эффект глутаматных нейронов (особенно это выраженно в мозжечке), и тогда это будет называться «зависимое от деполяризации подавление возбуждения» (depolarization-induced suppression of excitation, DSE). Общий же принцип в том, что эндогенные каннабиноиды после прохождения нейроном порога возбуждения препятствуют любым дополнительным внешним влияниям на клетку. Однако эта функция в случае приема экзогенных каннабиноидов оказывается смазана, так как тетрагидроканнабинол вызывает долговременную потенциацию всех СВ-рецепторов, чем подавляет выброс всех прочих нейромедиаторов во всех структурах мозга, где содержатся эти рецепторы.

 

Как именно действуют эндоканнабиноиды.

 

Постсинаптический нейрон запускает «черный шар» анандамида/2-AG, тот действует на «красный» CB1-рецептор, который, в свою очередь, запускает ветвящийся каскад биохимических реакций, по результатам которых активность пресинаптического нейрона (на рисунке сверху) подавляется, и выброс медиаторов снижается

На рисунке изображено, как именно действуют эндоканнабиноиды. Постсинаптический нейрон (на рисунке снизу) запускает «черный шар» анандамида/2-AG, тот действует на «красный» CB1-рецептор, который, в свою очередь, запускает ветвящийся каскад биохимических реакций, по результатам которых активность пресинаптического нейрона (на рисунке сверху) подавляется, и выброс медиаторов снижается

 

Вот как это происходит.

 

Основной опьяняющий эффект происходит за счет тетрагидроканнабинола (Tetrahydrocannabinol, далее THC), но, кроме него, в гашишной смоле содержатся и другие каннабиноиды (под 85 наименований в общей сложности), в основном каннабидиол (Cannabidiol, далее CBD). Как уже говорилось, явный психоактивный компонент только у ТНС (однако у каннабидиола, каннабигерола и каннабихромена тоже имеется ТНС-подобное действие). При этом в процентном отношении больше всего в конопле содержится каннабидиола (СВD). Действие СВD и THC частично перекрывается, частично противоположно. СВD усиливает действие антиконвульсантов, повышает судорожный порог, оказывает тормозящее влияние, снижает тревожность, убирает все эмоциональные верхи и низы (и в сторону депрессии, и в сторону мании). ТНС же, наоборот, разгоняет тревожность, беспокойство и неприятное возбуждение (если не повезло) либо вызывает эйфорию, оживление и приятное возбуждение (если повезло). То есть CBD прибивает, THC разгоняет. В наркотике CBD больше, но THC более активен, конечное опьянение получается в основном из баланса этих соединений.

 

Почему так? Потому что ТНС — прямой СВ1-агонист, он забивает все рецепторы и вытесняет собственный анандамид.

CBD же очень умеренно влияет непосредственно на рецепторы, он больше подавляет реакции обратного захвата и разрушения эндогенных каннабиноидов (2-AG в основном), то есть усиливает их собственное действие. То есть тетрагидроканнабинол (ТНС) работает вместо, а каннабидиол (CBD) работает вместе. Этим объясняется, что на ранних степенях каннабисного опьянения преобладает гипомания, оживление, ассоциативная расторможенность с выходом либо в дурашливость, либо в тревожность (потому что ТНС активнее). При нагнетании же дозировки тормозящее действие СВD начинает преобладать (потому что его в конопле больше), и получаем картину седации, сонливости, заторможенности вплоть до оглушения.

 

Еще интересный факт. В Южной Африке произрастает разновидность конопли, известная как dagga, в ней содержание СВТ очень незначительно, гораздо ниже, чем в азиатской марихуане. И в Африке у курильщиков дагги широко распространены осложнения в виде психотических расстройств, в основном по типу маниакальных психозов, которые практически не встречаются у потребителей в Европе, Америке и Азии.

[SSLab 4 629]

Рецепторы

[SSLab 4 629]

Медицинское воздействие, карта заболеваний и используемых для их лечения канабиноидов .

[SSLab 4 629]

Канабиноиды в медицине это уже реалиии современности. Спектр положительных воздействии каннабиноидов, на человеческий организм.